La quetiapina: cuando un somnífero no es un somnífero

Es la sexta vez esta semana que una paciente me muestra uno de ellos como si fuera un dulce o una vitamina.

—Esto me lo dieron para dormir —dice.

La cajita indica: quetiapina, 25mg.

No se lo digo de inmediato, pero lo que tiene en la mano no es un somnífero, sino un antipsicótico, una molécula diseñada hace más de setenta años para tratar los delirios y las alucinaciones de algunos de los trastornos más graves de la psiquiatría.

¿Cómo llegamos aquí? ¿Cómo una medicina pensada para un puñado de pacientes terminó en el buró de tanta gente que solo quería dormir? Para contestar esa pregunta hay que volver al principio.

El día que la psiquiatría cambió por accidente

La primera molécula antipsicótica del mundo fue descubierta por accidente a finales de la década de 1940. La farmacéutica francesa Rhône-Poulenc investigaba nuevos antihistamínicos cuando sintetizó un compuesto —la clorpromazina— que no destacó por su efecto sobre las alergias, sino por algo inesperado.

En 1952, el cirujano francés Henri Laborit la utilizó para reducir el choque quirúrgico de sus pacientes y observó un efecto distinto: permanecían serenos, indiferentes y extrañamente desapegados de lo que ocurría a su alrededor. Laborit intuyó que ese estado de “desinterés” podía tener utilidad en psiquiatría y convenció a algunos colegas de estudiarlo.

Fueron Jean Delay y Pierre Deniker, en el Hospital Sainte-Anne de París, quienes comprendieron el alcance del hallazgo. Ese mismo año trataron a treinta y ocho pacientes con psicosis mediante inyecciones diarias de clorpromazina. Además de disminuir la agitación, muchos pacientes mostraban una mejoría clara en el pensamiento y la conducta. El fármaco salió al mercado con el nombre de Largactil, en alusión a su “amplia actividad”, y en 1954 fue aprobado por la FDA.

Pero hay un detalle que conviene no olvidar, porque ayuda a entender todo lo que vino después. Delay y Deniker describieron el efecto del medicamento como un “síndrome neuroléptico” o “parkinsoniano”: enlentecimiento motor, disminución de la expresividad emocional e indiferencia afectiva. O sea que el tratamiento funcionaba, en parte, reduciendo la intensidad de la actividad mental y conductual. Estas medicinas nacieron para contener cuadros de enorme gravedad y devolver cierto orden donde antes había caos. No sorprende que, con el paso del tiempo, algunos las describieran como “camisas de fuerza químicas”.

Seis años después llegó la segunda pieza. En la farmacéutica belga Janssen, mientras buscaban analgésicos derivados de los opioides, los investigadores modificaron una molécula y obtuvieron, en 1958, el haloperidol: un fármaco más potente, más selectivo y sin los efectos propios de la morfina. Durante décadas se convirtió en el estándar para el tratamiento de la psicosis.

¿Por qué funcionaban? A mediados de la década de 1970, el investigador Philip Seeman descubrió que el haloperidol bloqueaba de manera selectiva los receptores D2 de la dopamina. La observación encajaba con que las anfetaminas, que aumentan la actividad dopaminérgica, podían inducir cuadros psicóticos sorprendentemente parecidos a la esquizofrenia. Así nació la hipótesis dopaminérgica, según la cual una alteración en la neurotransmisión de la dopamina desempeña un papel central en la psicosis. Por eso, la gran mayoría de los antipsicóticos desarrollados desde entonces actúan bloqueando los receptores de dopamina.

Con el tiempo aparecieron dos grandes familias de antipsicóticos. Primero estuvieron los llamados típicos —como la clorpromazina y el haloperidol—. Después llegaron los atípicos, encabezados por la clozapina y seguidos por la risperidona, la olanzapina, la quetiapina y el aripiprazol. Estos últimos fueron presentados con la promesa de ofrecer una mayor eficacia y muchos menos efectos secundarios.

La realidad fue otra. Una revisión sistemática publicada en 2009 por investigadores noruegos no encontró diferencias significativas en la eficacia entre ambos grupos. Lo que sí cambió fue el perfil de efectos adversos. Mientras que los típicos muestran más síntomas motores —temblores, rigidez o la marcha parkinsoniana que tantos pacientes detestan—, los atípicos se asocian con un mayor aumento de peso, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Es el mismo precio silencioso del que ya escribí hace algunos meses, a propósito de los antidepresivos, solo que esta vez la factura es distinta.

Antipsicóticos e insomnio

Y así regresamos a la cajita que la paciente me mostró al principio. La quetiapina tiene la peculiaridad de que, entre sus múltiples efectos, bloquea el receptor H1 de la histamina, el mismo mecanismo por el que muchos antihistamínicos producen somnolencia. De ahí que “funcione” para hacer dormir. Pero que un medicamento produzca sueño no significa que sea un tratamiento para el insomnio.

¿Existe evidencia de que la quetiapina sirva para tratar el insomnio? Al revisar las principales guías clínicas, no encontré ninguna que la recomiende. ¿Y qué ocurre con los ensayos clínicos? Existe un solo estudio controlado, realizado en Tailandia, con trece pacientes y apenas dos semanas de seguimiento. No encontró un beneficio significativo.

Entonces, ¿de dónde salió la idea? Primero, de su farmacología, que la convierte en un fármaco marcadamente sedante. Después, de observaciones sobre el sueño obtenidas de manera incidental en estudios diseñados para otras enfermedades. Y, finalmente, de la mercadotecnia: el laboratorio que la comercializaba fue sancionado en Estados Unidos por promover su uso fuera de las indicaciones aprobadas. A esto se sumó el temor, completamente justificado, a la dependencia que pueden producir las benzodiacepinas, lo que llevó a muchos médicos a buscar un supuesto mal menor.

Lo que ocurrió después es lo que de verdad me preocupa. Una práctica comenzó a repetirse tantas veces que terminó convirtiéndose en costumbre, y la costumbre, en norma. Hoy, aproximadamente cuatro de cada diez pacientes llegan a mi consulta con quetiapina indicada para dormir.

No es una decisión inocua. En adultos mayores, por ejemplo, los antipsicóticos cargan una advertencia por el aumento del riesgo de mortalidad. Además, estudios recientes sugieren que el uso de quetiapina a dosis bajas para el insomnio se asocia, en esta población, con un riesgo de muerte superior al observado con alternativas más seguras. Estamos utilizando un medicamento diseñado para tratar trastornos psiquiátricos graves en personas que solo tenían dificultad para conciliar el sueño.

Otra mirada

En 2024 se aprobó en Estados Unidos el primer antipsicótico con un mecanismo de acción verdaderamente nuevo en décadas. En lugar de bloquear los receptores de dopamina, actúa sobre los receptores muscarínicos de la acetilcolina. No es una cura y tiene sus propias limitaciones, pero por primera vez en mi vida profesional se abre una segunda puerta.

Sin embargo, hay un problema. Ese primer mecanismo nuevo en setenta años cuesta, en Estados Unidos, cerca de mil novecientos dólares al mes —unos treinta y cinco mil pesos—, no tiene versión genérica y en México todavía no está disponible. La innovación que por fin promete reducir algunos de los efectos adversos más graves de los antipsicóticos llega con un precio que la vuelve inaccesible precisamente para quienes más la necesitan: personas cuya enfermedad suele limitar su capacidad para trabajar y que, con frecuencia, dependen económica y emocionalmente de sus familias. ¿De qué sirve una puerta nueva si permanece cerrada con llave?

Desde la psiquiatría integrativa, la psicosis se entiende como un fenómeno en el que, además de la dopamina, también intervienen la inflamación, el estrés oxidativo, el metabolismo, la nutrición, los vínculos y la historia de vida. Poco a poco, la ciencia empieza a acompañar esa visión.

No hablo de reemplazar los antipsicóticos —en un episodio psicótico agudo son, muchas veces, indispensables—, sino de sumar herramientas. La evidencia, todavía preliminar pero cada vez más sólida, apunta a varios frentes: el cannabidiol (CBD), que en un ensayo multicéntrico redujo modestamente los síntomas positivos como tratamiento coadyuvante y con un perfil de efectos adversos más favorable que muchos antipsicóticos; los ácidos grasos omega-3, con resultados mixtos en la enfermedad establecida, pero prometedores en personas con alto riesgo o en fases tempranas; la vitamina D, las vitaminas del complejo B y diversos antioxidantes, que buscan intervenir sobre el estrés oxidativo y parecen beneficiar, sobre todo, los síntomas negativos, esos que los medicamentos clásicos apenas logran aliviar. Detrás de casi todos ellos está el cuidar la membrana, el metabolismo y el equilibrio de la neurona, no solo silenciar su ruido.

Lo que quiero dejarles hoy es una distinción sencilla, casi incómoda de tan obvia: sedar no es sanar. Silenciar un síntoma no es lo mismo que acompañar a una persona. Una camisa de fuerza —sea de tela, de gotas o de tabletas— puede contener una crisis, pero no cura la enfermedad.

Si usted toma quetiapina para dormir, no la suspenda de golpe ni por su cuenta; hacerlo también tiene riesgos. Hable con su médico, pregunte y entienda qué medicamento tiene entre las manos. Y si usted es de quienes la prescriben, lo digo con respeto y sin señalar a nadie: vale la pena detenernos un momento antes de seguir la corriente. La medicina también avanza cuando nos atrevemos a cuestionar los hábitos que heredamos.

Cuídense mucho.

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