Fracaso en ensayos clínicos de fármacos para el corazón de Novartis y Novo Nordisk siembran dudas

Un fármaco experimental de Novartis diseñado para tratar una causa genética de cardiopatía no logró reducir las muertes ni los infartos no mortales, lo que ha frustrado las esperanzas depositadas en el primero de varios fármacos de este tipo que se encuentran en ensayos clínicos.

Pese a una reducción del 78% de la partícula sanguínea conocida comúnmente como Lp(a), una dosis mensual del fármaco de Novartis NOVN.S, el pelacarsen, administrada durante casi cinco años, no tuvo ningún efecto a la hora de prevenir un segundo infarto, ni de reducir el riesgo de ictus o la necesidad de intervenciones de urgencia para desbloquear arterias obstruidas en el ensayo realizado con más de 8,300 pacientes, según los resultados detallados.

"Todo el mundo, yo incluido, pensaba que esto iba a funcionar", afirmó el doctor Steven Nissen, de la Clínica Cleveland, quien presentó los resultados el sábado en el congreso de la Asociación Estadounidense del Corazón celebrado en Chicago.

En septiembre, Novartis y su socio en el desarrollo, Ionis Pharmaceuticals IONS.O, anunciaron que su fármaco no había logrado alcanzar el objetivo principal del ensayo, pero los expertos y los inversores estaban ansiosos por conocer los detalles para ver si el tratamiento tenía algún beneficio.

"No surtió ningún efecto. Fue completamente neutro", afirmó Nissen en una entrevista.

Un segundo estudio fallido en el que se probaba un fármaco de Novo Nordisk NOVOb.CO destinado a reducir la inflamación cardíaca, presentado en el congreso de la AHA, también alcanzó el objetivo previsto de reducir la inflamación, pero no logró prevenir eventos cardiovasculares adversos graves.

En conjunto, los resultados ponen en tela de juicio algunas teorías fundamentales sobre los factores clave que subyacen a las enfermedades cardíacas.

Actualmente, no existen tratamientos para los pacientes con niveles elevados de Lp(a), un factor de riesgo genético de enfermedad cardíaca que se estima que afecta a cerca del 20% de la población mundial, aunque pocas personas saben que lo padecen.

Los investigadores esperaban que la reducción de la Lp(a) aportara beneficios similares a los de fármacos como las estatinas, que reducen significativamente el riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares al disminuir los niveles de LDL, el denominado "colesterol malo".

Detalles y análisis del estudio

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis mensual de 70 miligramos de pelacarsen o un placebo, y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 4,7 años.

Todos habían sufrido previamente un episodio cardiovascular grave, como un infarto de miocardio. Se controlaron cuidadosamente otros factores de riesgo, como el colesterol LDL elevado y la hipertensión arterial.

No obstante, el fármaco no aportó ningún beneficio significativo. Alrededor del 20,6% de los pacientes dejó de tomar pelacarsen debido a efectos adversos, frente al 7,5% de los que recibieron un placebo.

Además del estudio presentado el sábado y publicado en el New England Journal of Medicine, el equipo realizó un análisis estadístico independiente publicado en NEJM Evidence. El análisis examinó varias medidas, incluyendo a los pacientes que presentaron una reducción de la Lp(a) superior a la media al cabo de tres meses, y se centró solo en los que permanecieron en el ensayo, y aun así no mostró beneficios.

El Dr. Donald Lloyd-Jones, catedrático de cardiología de la Universidad de Boston, afirmó en una rueda de prensa que no recomendaría descartar la Lp(a) como factor de riesgo causal ni como diana terapéutica hasta que se disponga de muchos más datos en diferentes poblaciones de pacientes.

El pelacarsen pertenece a una clase de fármacos denominados oligonucleótidos antisentido, o ASO, que reducen la producción de proteínas generadas por genes defectuosos.

Otros fármacos experimentales dirigidos contra la Lp(a), como el olpasiran de Amgen AMGN.O y el lepodisiran de Eli Lilly LLY.N, se basan en el ARN pequeño interferente (siRNA) y han demostrado reducir los niveles de Lp(a) en torno a un 95%.

Nissen, que también dirige el ensayo con lepodisiran, afirmó que sigue habiendo pruebas sólidas de que la Lp(a) es una de las principales causas de las enfermedades cardíacas, y sugirió que las diferencias entre el pelacarsen y otros tratamientos podrían influir en el resultado de futuros ensayos.

Señaló que el pelacarsen se probó en personas que ya habían sufrido un episodio cardiovascular grave, mientras que los ensayos que están llevando a cabo Lilly y Amgen incluyen a más pacientes que nunca han sufrido un infarto de miocardio ni un ictus.

También señaló que se ha demostrado que los siRNA se toleran mejor y tienen una mayor eficacia. "Queda por ver si eso se traducirá en mejores resultados", comentó.

Se espera que los resultados de la fase III de Amgen estén disponibles a principios de 2028, mientras que los de Lilly se esperan para 2029.

Demasiado tarde

El Dr. Paul Ridker, del Brigham and Women’s Hospital de Harvard —pionero en explicar la relación entre la inflamación y las enfermedades cardíacas—, presentó el sábado los resultados del ensayo clínico con ziltivekimab de Novo Nordisk, un fármaco antiinflamatorio diseñado para neutralizar la interleucina-6, una fuente clave de inflamación en pacientes cardíacos de alto riesgo.

La farmacéutica danesa, conocida sobre todo por sus medicamentos de GLP-1 para la diabetes y la obesidad, anunció en julio que el estudio, en el que participaron 6,300 pacientes con enfermedades cardíacas, enfermedad renal avanzada e inflamación sistémica, no logró demostrar ningún beneficio.

Aunque el fármaco redujo la inflamación tal y como se esperaba, esto no se tradujo en una reducción del riesgo de muerte, infarto de miocardio o ictus en comparación con un placebo.

La noticia sorprendió a muchos expertos y empañó las esperanzas de Novo de expandirse más allá de sus exitosas líneas de productos de GLP-1.

El 7 de septiembre, Novo puso fin a otros dos ensayos en fase avanzada que evaluaban el ziltivekimab en pacientes con insuficiencia cardíaca e inflamación, siguiendo la recomendación de un comité independiente de supervisión de datos, que concluyó que era poco probable que los ensayos tuvieran éxito.

Ridker planteó la posibilidad de que el fármaco se hubiera estudiado en una población cuya enfermedad estaba demasiado avanzada para responder a una intervención antiinflamatoria, pero afirmó que seguir centrándose en la inflamación sigue siendo una estrategia convincente.

La Dra. Priscilla Hsue, de la UCLA, que no participó en el estudio, señaló en la rueda de prensa que el ensayo con ziltivekimab se llevó a cabo en una población con un estado de salud extremadamente grave y que era posible que la inflamación ya hubiera causado el daño.

Dados los resultados igualmente decepcionantes de estos dos fármacos, Lloyd-Jones afirmó: "Está claro que necesitamos más ensayos con compuestos y estrategias diferentes".